Хронические вирусные инфекции у беременных женщин

Категория: Вам, гинекологи 
Март 5th, 2011

Хронические вирусные инфекции у беременных женщин: их значение в патологии матери, плода и ребенка

На протяжении многих лет при обсуждении вопроса о возможном участии вирусных инфекций в патологии гестации, в том числе в этиологии осложненного течения беременности у женщины и антенатальной, а также постнатальной патологии ее ребенка, речь шла преимущественно об острых вирусных заболеваниях, перенесенных женщиной во время беременности. Известно, однако, что кроме острых, существуют и широко распространены хронические (персистентные) вирусные инфекции. Так, длительная, практически пожизненная персистенция в организме хозяина характерна для вирусов семейства герпеса, а именно для вирусов герпеса простого, ветрянки или опоясывающего лишая, цитомегалии и вируса Эпштейна-Барр, который является возбудителем инфекционного мононуклеоза и лимфомы Беркета. Хорошо известна хроническая форма НВ-вирусной инфекции. Описана персистенция вируса краснухи у пациентов с синдромом врожденной краснухи и при некоторых хронических заболеваниях. Известно, что способны персистировать в организме человека аденовирусы, а также вирусы кори и парагриппа. Широко распространена у человека и персистентная форма энтеровирусных инфекций, в частности, Коксаки А и Коксаки В вирусных инфекций. Установлено участие энтеровирусов этих 2-х групп в этиологии ряда широко распространенных хронических болезней, в том числе в этиологии ревматизма, ревматоидного артрита, рецидивирующих миокардитов, инсулинзависимого сахарного диабета, пиелонефрита, гломерулонефрита и др. При этом показано, что вирусы Коксаки, принимающие участие в этиологии хронических болезней у человека, способны индуцировать, во-первых, вторичный иммунодефицит, выявляемый у пациентов с хроническими болезнями, и во-вторых, иммунопатологический процесс с выраженным аутоиммунным компонентом.

Персистентная форма инфекции в условиях адаптации организма хозяина к эндогенному вирусу широко распространена и, очевидно, является одним из примеров сосуществования в природе различных форм жизни. Персистенция вируса в организме хозяина, не сопровождающаяся нарушением репродуктивной функции последнего, обеспечивает сохранение вирусной популяции в природе не только передачей от хозяина к хозяину во время эпидемических вспышек инфекции, но и вертикальной передачей от одного поколения хозяина к другому.

Наиболее распространенный способ вертикальной передачи инфекционных вирусов у человека – трансплацентарный. Следовательно, внутриутробная инфекция вероятна и при отсутствии у женщины во время беременности острого вирусного заболевания. Однако срыв адаптации к эндогенному вирусу и обострение хронической инфекции высоко вероятны на фоне острых инфекционных, в том числе вирусных, заболеваний. В связи с этим осложненное течение беременности, описываемое у женщины, перенесшей ОРЗ, и врожденная патология у ее ребенка могут быть связаны со смешанной вирусной инфекцией. При этом возбудитель ОРЗ, на фоне которого повысилась активность эндогенной инфекции, мог выступать в роли лишь дополнительного этиологического фактора патологии, выявленной у матери, плода или ребенка.

О том, что вирусам, персистирующим в организме человека, принадлежит ведущее место в этиологии внутриутробных вирусных инфекций, свидетельствуют результаты анализа распространенности различных врожденных вирусных инфекций, диагностируемых при параллельном обследовании новорожденных на представительную группу широко распространенных вирусов (табл.1). Анализ этот проведен по результатам обследования новорожденных в Москве, Хабаровске, Днепропетровске и Ашхабаде. Диагноз врожденной вирусной инфекции ставился на основании обнаружения в исследуемых материалах вирусных антигенов методом иммунофлюоресценции. Материалы исследования: клетки осадка мочи, собранной на 2-5-й день жизни, материалы аутопсии в случаях летального исхода в родах или в первые дни жизни, а также тканевые культуры, зараженные пуповинной кровью. Относительно высокая чувствительность метода позволила идентифицировать антигены хотя бы одного из 33 тестируемых серовариантов энтеровирусов у 427 на 1000 новорожденных. Высокий показатель распространенности энтеровирусных врожденных инфекций связан, во-первых, с представительностью группы энтеровирусов человека, насчитывающей на сегодня более 70 серотипов, в том числе 23 вируса группа Коксаки А, 6 – Коксаки В, 32 – ECHO, 4 – энтеро 68-71, 3 – полиомиелита и 1 – энтеро 72 – возбудитель гепатита А. Во-вторых, не меньшее значение в распространенности врожденных энтеровирусных инфекций имеет персистентная форма Коксаки вирусной инфекции, широко распространенная у человека, в том числе у женщин детородного возраста. Именно вертикальная передача вирусов данной группы плоду от матери с хронической формой этой инфекции определяет столь высокий показатель распространенности врожденных энтеровирусных инфекций. Высокий риск вертикальной передачи вирусов Коксаки А и В связан, по нашим данным, с наличием в анамнезе у матери хронической патологии, самопроизвольных выкидышей и перинатальной гибели плода или новорожденного. К хроническим болезням относятся и те, клиническая манифестация которых наблюдалась задолго до зачатия. Например, одна атака ревматизма или единственный эпизод пиелонефрита с исходом в длительную ремиссию, а также наличие в анамнезе хронического тонзиллита с выздоровлением после тонзиллоэктомии. Высокий риск вертикальной передачи энтеровирусов связан также с такими осложнениями течения беременности, как угроза ее прерывания и гестоз (поздний токсикоз).

У новорожденных с подтвержденной энтеровирусной инфекцией показатели высокого риска вертикальной передачи вирусов данной группы были выявлены нами в 94,7% наблюдений, тогда как острые гриппоподобные заболевания во время беременности, совпадающие с сезонами эпидемического подъема энтеровирусных инфекций, – только в 12,8% и в большинстве случаев «на фоне» высокого риска вертикальной передачи вирусов Коксаки.

Второе место по распространенности занимает, по нашим данным, врожденная цитомегаловирусная инфекция (296% случаев). Вертикальная передача вируса цитомегалии является практически единственным условием сохранения популяции этого вируса в природе. Основной способ передачи этого вируса – трансплацентарный. Кроме того, высоко вероятны интранатальная инфекция и передача вируса с молоком. По литературным данным, вирус цитомегалии обнаруживается у женщин во время беременности в цервикальном канале в 3-28% наблюдений и у кормящих женщин в молоке – в 10-50%. Вертикальная передача характерна и для других вирусов группы герпеса. При этом принято считать, что вирусы простого герпеса и ветрянки или опоясывающего лишая вертикально от матери ребенку передаются постнатально со слюной матери через поврежденные слизистые оболочки и кожу, а также интранатально при половом герпесе у матери. Обнаружение вирусов герпеса простого типов 1 и 2 в клетках осадка мочи у новорожденных в первые дни жизни свидетельствует об антенатальной инфекции и, соответственно, о том, что одним из путей вертикальной передачи вирусов данной группы может быть и трансплацентарный.

Третье место по распространенности принадлежит врожденной гриппозной инфекции (201). Эта инфекция естественно связана преимущественно с трансплацентарной передачей эпидемически актуальных вирусов гриппа плоду от матери с острой клинически выраженной и субклинической формой инфекции. Однако и для вирусов гриппа не исключается возможность вертикальной передачи, в частности, для вируса гриппа С, персистенция которого показана нами как у детей с хронической патологией, так и у женщин с отягощенным акушерским анамнезом.

Врожденная парагриппозная и PC-вирусная инфекции также, по-видимому, связаны преимущественно с острыми респираторными инфекциями, перенесенными матерью во время беременности, в том числе и при отсутствии в анамнезе клинически выраженных острых респираторных заболеваний.

По нашим наблюдениям, ни в одном из случаев врожденной краснушной или коревой инфекции матери не имели во время беременности ни кори, ни краснухи. Источником для врожденной инфекции в этой ситуации могли быть женщины с персистентной формой соответствующей инфекции, наблюдающейся у некоторых женщин с отягощенным анамнезом и, как правило, с одновременной персистенцией энтеровирусов. Источником врожденной вирусной инфекции, в частности, врожденной краснушной инфекции, по нашим данным, могут быть и иммунные женщины, контактирующие во время беременности с больными краснухой. Известно, что реинфекция у контактировавших, как правило, сопровождается транзиторной вирусной инфекцией с неизбежным поступлением вируса в кровь. Трансплацентарная передача вируса при вирусемии у беременной женщины практически неизбежна.

Суммарный показатель распространенности врожденных вирусных инфекций – 515 на 1000 живорожденных. При этом, как правило, диагностируемая у новорожденных вирусная инфекция – смешанная.

Естественно, что наиболее часто врожденная вирусная инфекция выявляется у новорожденных с клинически выраженной патологией, поступающих на 2-й этап выхаживания (табл.2). Всего к данной выборке больных (группа 1) диагноз врожденной вирусной инфекции был подтвержден в 92,3%. Процентный показатель достигал максимума (100%) при наличии у детей тяжелой патологии: энцефалита, врожденных пороков сердца или ЦНС и другой, как правило, смешанной патологии. Ведущее по частоте обнаружения место у детей с врожденной и перинатальной патологей принадлежит вирулентным вирусам – энтеровирусам (69,9%) и вирусам гриппа (54,1%). Все остальные вирусы, в том числе и вирусы простого герпеса и цитомегалии у детей этой группы обнаруживаются только в ассоциации с энтеровирусами и/или с вирусами гриппа.

С минимальной частотой и достоверно реже (23,3%), чем у детей 1-й группы, врожденная вирусная инфекция выявляется у здоровых новорожденных З-й группы, в материнском анамнезе которых отсутствуют показатели высокого риска передачи энтеровирусов. К сожалению, дети этой группы составляют в настоящее время не более 25% числа всех живорожденных. Дети 1-й группы составляют 9,5-10% числа живорожденных. Как правило, материнский анамнез у детей этой группы отягощен показателями высокого риска вертикальной передачи вирусов Коксаки. Вторая самая представительная группа новорожденных, составляющая не менее 65% от числа всех живорожденных, представляет собой детей, выписываемых из родильных домов на 5-6 день жизни в удовлетворительном состоянии. В отличие от 3-й группы в анамнезе их матерей имеются показатели высокого риска вертикальной передачи энтеровирусов. Соответственно от контрольной группы они отличаются достоверно более частым выявлением у них врожденной вирусной инфекции и прежде всего энтеровирусной. Инфекция – это не болезнь. При вертикальной передаче вируса от матери с хронической формой инфекции в условиях адаптации материнского организма к эндогенному вирусу вместе с вирусом сначала через плаценту, а затем с молоком мать передаст ребенку достаточное количество специфических противовирусных антител, лимфоцитов и других средств противовирусной защиты, обеспечивающих ее адаптацию к эндогенным вирусам. У большинства детей данной группы хроническая форма врожденной энтеровирусной инфекции может длительно протекать субклинически. Тем не менее у части из них при катамнестическом обследовании мы выявляем врожденные пороки и аномалии развития. Некоторые с клинической манифестацией инфекционного процесса поступают в больницу ещё в неонатальном периоде. Клиническая манифестация отсроченной хронической патологии, связанной с вертикальной передачей энтеровирусов, может произойти в любом возрасте, и как правило, связана со срывом адаптации организма хозяина к эндогенному вирусу.

Перечень патологии, связанной с внутриутробными вирусными инфекциями у человека, представлен в табл. 3. По литературным данным, обобщаемым в этой таблице, антенатальная гибель плода (самопроизвольные выкидыши и мертворождение), так же как и преждевременные роды, могут стать исходом большинства перечисленных в таблице внутриутробных вирусных инфекций, связанных как с острыми заболеваниями, перенесенными матерью во время беременности, так и с обострением хронических. Почти так же разнообразен спектр вирусных инфекций, с которыми разные авторы связывают этиологию врожденных пороков развития. В качестве доказательства этиологической связи анализируемой патологии плода и ребенка с трансплацентарной вирусной инфекцией большинством исследователей рассматривался лишь сам факт перенесенных во время беременности вирусных заболеваний или рецидивов хронической инфекции. В части исследований этиология вирусного заболевания у матери или врожденной инфекции у ребенка подтверждалась на основании результатов вирусологического или серологического обследования. К сожалению, эти исследования обычно проводились и проводятся до настоящего времени на одну предполагаемую инфекцию или на ограниченную группу инфекций. Очевидно, для решения вопроса об участии в этиологии невынашивания и врожденных пороков развития всех «обвиняемых» сегодня вирусов потребуются дополнительные, более серьезные доказательства с оценкой вклада определенных вирусных инфекций в этиопатогенез анализируемой патологии.

По нашим данным, ведущее место в этиопатогенезе невынашивания принадлежит персистирующим в организме женщин энтеровирусам, преимущественно вирусам Коксаки. К этому заключению мы пришли, во-первых, на основании результатов параллельного вирусологического обследования на представительную группу вирусов женщин с привычным невынашиванием и с одним выкидышем в анамнезе (табл.4). Энтеровирусы при этом обследовании были обнаружены у всех женщин первой группы и у 93,7% женщин второй. Достоверно чаще по сравнению с женщинами контрольной группы у женщин 1-й группы обнаруживались и почти все другие вирусы, на которые они обследовались. У женщин 2-й группы достоверно чаще, чем в контроле, кроме вирусов Коксаки, обнаруживались только вирусы кори и цитомегалии. Особого внимания заслуживает тот факт, что все другие вирусы у женщин с отягощенным анамнезом обнаруживались только в ассоциации с энтеровирусами, преимущественно с вирусами Коксаки А и В. У женщин всех 3-х сравниваемых групп с подтвержденной инфекцией, выявляется, как правило, смешанная инфекция. У всех женщин с невынашиванием при повторных исследованиях наблюдается персистенция одного или нескольких энтеровирусов. На фоне хронической энтеровирусной инфекции у них выявляется персистенция и других вирусов: цитомегалии, простого герпеса, краснухи, кори и гриппа С (табл.5).

Повторное двух- и трехкратное обнаружение определенного вируса в клетках осадка мочи свидетельствует не только о персистенции этого вируса в организме обследуемого, но и о достаточно высокой активности непрерывной репродукции этого вируса в организме хозяина с постоянным поступлением в кровь и последующим выделением с мочой. Одним из условий высокой активности размножения любого инфекционного вируса в организме является гипоксия любого генеза, в том числе гистотоксическая гипоксия, индуктором которой может стать экзогенный и эндогенный высоко вирулентный вирус. К высоко вирулентным (токсигенным) вирусам относятся многие энтеровирусы, в частности, вирусы Коксаки А и В. Показано, что хроническая антенатальная гипоксия, выявляемая у детей с врожденной и перинатальной патологией, этиологически связана с внутриутробной Коксаки вирусной инфекцией. Способность вирусов Коксаки индуцировать гипоксию (депрессию ферментов аэробного дыхания) была подтверждена и в экспериментальных исследованиях на организменном и клеточно-молекулярном уровнях. Высокая токсигенная активность характерна и для вирусов гриппа.

В условиях гипоксии генеза интенсивность репродукции любого вируса в организме повышается на 2-3 порядка (в 100-1000 раз). По-видимому, с персистенцией токсигенных вирусов Коксаки при хронической форме соответствующей инфекции у женщин с невынашиванием связана дезадаптация организма к другим эндогенным вирусам, для которых в норме характерна латентная форма инфекции. Этим можно объяснить высокую частоту обнаружения, в частности, вирусов цитомегалии и герпеса простого на фоне Коксаки-вирусной хронической инфекции.

Кроме того, высокая активность персистентных смешанных вирусных инфекций у женщин с невынашиванием может быть связана с вторичным иммунодефицитным состоянием, как правило, выявляемым у человека при различных хронических болезнях. Практически у всех обследованных нами женщин с привычным невынашиванием беременности и у подавляющего большинства с одним самопроизвольным выкидышем в анамнезе имелось не менее 2-х хронических заболеваний, в том числе и тех, этиологическая связь которых с вертикальной передачей вирусов Коксаки установлена (ревматизм, хронический миокардит, пиелонефрит, инсулинзависимый сахарный диабет и др.).

Персистенция вирусов Коксаки в организме человека связана не только с формированием толерантности к вирусу при внутриутробной инфекции, но и с пермиссивностью по отношению к этим вирусам лимфоидных и стромальных клеток центральных органов иммунной системы. В связи с персистенцией вирусов Коксаки в тимусе, селезенке и лимфатических узлах, описываемой при моделировании хронической Коксаки-вирусной инфекции, высоко вероятно участие вирусов данной группы в этиологии иммунодефицитных состояний, выявляемых при хронических болезнях, этиологически связанных с вертикальной передачей этих вирусов. При ревматизме и хроническом миокардите, одним из главных этиологических факторов которых является кардиотропный вирус Коксаки А13, установлена достоверная связь дефицита Т-лимфоцитов и нарушения фагоцитарной активности с активностью Коксаки-вирусной инфекции. Получены и прямые доказательства участия в этиологии вторичного иммунодефицита, выявляемого у мертворожденных детей от женщин с поздним токсикозом, энтеровирусов группы Коксаки. Как и самопроизвольные выкидыши у женщин с невынашиванием, гестоз (нефропатия, преэклампсия) этиологически связаны с хронической Коксаки-вирусной инфекцией и трансплацентарной вирусной инфекцией плода. Известно, что одним из главных звеньев патогенеза и невынашивания, и гестоза является иммунопатологический процесс с выраженным аутоиммунным компонентом. Показано также, что практически любая острая вирусная инфекция способна провоцировать активацию аутоиммунной реакции. В отличие от других широко распространенных вирусов человека вирусам Коксаки принадлежит роль первичного индуктора аутоиммунного процесса.

Итак, хроническим преимущественно энтеровирусным инфекциям принадлежит ведущее место в этиологии внутриутробных вирусных инфекций и связанной с ними патологии матери, плода и ребенка. Срыв адаптации к персистирующим в организме женщины вирусам является наиболее частой причиной антенатальной гибели плода, врожденной и перинатальной патологии, недоношенности и перинатальной смертности. Основные причины срыва адаптации: (1) – относительно высокий исходный (перед зачатием) уровень активности эндогенной энтеровирусной инфекии, (2) – активация эндогенной энтеровирусной инфекции в связи с физиологической перестройкой иммунной системы, (3) – острые инфекционные заболевания во время беременности.

Основные звенья патогенеза хронической энтеровирусной инфекции у женщины, определяющие высокий риск невынашивания, а также врожденной и перинатальной патологии плода и ребенка: 1 – гистотоксическая гипоксия, связанная с токсигенной активностью вируса, 2 – индуцируемый вирусом иммунопатологический процесс с выраженной аутосенсибилизацией, 3 – иммунодефицитное состояние, связанное с иммуносупрессивной активностью энтеровируса.

Л.С.Лозовская,
НИИ педиатрии РАМН, Москва

Комментирование закрыто