Влияние лекарственных средств на плод

Категория: Контрацепция 
Май 1st, 2012

Вашему вниманию представлена глава из учебника по акушерству «Влияние лекарственных средств на плод» ознакомившись с которой вы будите иметь представление чего следует опасаться в первую очередь.
Акушерство: учебник/ Б.М. Венцековский, И.Б. Венцековская, Л.Б. Гутман и др. по ред. Проф. Б.М. Венцековского, проф. Г.К. Степанковской, проф. Н.Е. Яроцкого. – К.: ВСИ «Медицина», 2010. – 448с.

Проблема оценки возможного отрицательного действия лекарственных средств на плод является одной из наиболее сложных при решении вопросов бе­зопасной фармакотерапии как до наступления, так и во время беременности. Согласно данным литературы, в настоящее время от 10 до 18 % рождающихся детей имеют те или иные отклонения в развитии. В 2/3 случаев врожденных ано­малий обусловивший их этиологический фактор, как правило, установить не уда­ется. Считают, что это комбинированные (в том числе и лекарственные) воздейс­твия и, особенно, генетические нарушения и другие дефекты наследственного аппарата. Однако не менее чем для 5 % аномалий устанавливают их непосредс­твенную причинно-следственную взаимосвязь с использованием лекарств во вре­мя беременности.
В начале 60-х годов XX века, когда в Европе родилось почти 10000 детей с фокомелией, была доказана взаимосвязь этого уродства развития с приемом во время беременности транквилизатора талидомида, то есть был установлен факт лекарственного тератогенеза. Характерно, что доклинические исследования этого препарата, выполненные на нескольких видах грызунов, не выявили у него тера­тогенного действия (выделение и далее по тексту ред.) . В связи с этим в настоящее время большинство разработчи­ков новых лекарств в случае отсутствия эмбриотоксического, эмбриолетального и тератогенного действия вещества в эксперименте предпочитают все же не реко­мендовать использовать во время беременности до подтверждения полной безо­пасности такого препарата после проведения статистического анализа его приме­нения беременными.
В конце 60-х годов был установлен факт лекарственного тератогенеза, кото­рый носил иной характер. Было определено, что многие случаи плоскоклеточно­го рака влагалища в пубертатном и юном возрасте регистрируются у девочек, матери которых во время беременности принимали диэтилстильбэстрол — синтетический препарат нестероидной структуры с выраженным эстрогеноподобным действием. В дальнейшем выявлено, что кроме опухолей у таких девочек чаще обнаруживались различные аномалии развития половых органов (седловидная или Т-образная матка, гипоплазия матки, стеноз шейки матки), а у плодов муж­ского пола препарат вызывал развитие кист придатков яичек, их гипоплазию и крипторхизм в постнатальный период. Другими словами, было доказано, что по­бочные эффекты использования лекарств во время беременности могут регистри­роваться не только у плода и новорожденного, но и развиваться через достаточно большой промежуток времени.
В конце 80-х — начале 90-х годов при экспериментальном изучении особен­ностей действия на плод ряда гормональных препаратов (вначале — синтетичес­ких прогестинов, а затем и некоторых глюкокортикоидов), назначаемых беремен­ным, был установлен факт так называемого поведенческого тератогенеза. Суть его заключается в том, что до 13—14-й недели беременности отсутствуют половые различия в структуре, метаболических и физиологических показателях головного мозга плода. Лишь после этого срока начинают проявляться характерные для особей мужского или женского пола особенности, определяющие в дальнейшем отличия между ними в поведении, агрессивности, цикличности (для женщин) или ацикличности (для мужчин) выработки половых гормонов, что связано, оче­видно, с последовательным включением наследственно детерминированных механизмов, определяющих половую, в том числе психологическую дифференцировку формирующегося в дальнейшем мужского или женского организма.
Таким образом, если на первых порах лекарственный тератогенез понимали дословно (teratos — урод, genesis — развитие) и связывали со способностью ле­карственных средств, применяемых во время беременности, вызывать грубые анатомические аномалии развития, то в последние годы, с накоплением факти­ческого материала, смысл термина значительно расширен и в настоящее время тератогенами называют вещества, применение которых до или во время беременнос­ти вызывает развитие структурных нарушений, метаболическую или физиологичес­кую дисфункцию, изменение психологических или поведенческих реакций у ново­рожденного в момент его рождения или в постнатальный период…
…Определенную опасность представляют и препараты с пролонгированным действием
, которые, будучи введенными небеременной женщине, длительное время находятся в крови и могут оказать отрицательное действие на плод в случае наступления беременности в этот период. Например, этретинат — один из мета­болитов ацитретина, синтетического аналога ретиноевой кислоты, широко при­меняемого в последние годы для лечения псориаза и врожденного ихтиоза, — имеет период полувыведения 120 суток и в эксперименте обладает тератогенным действием. Как и другие синтетические ретиноиды, он относится к классу ве­ществ, абсолютно противопоказанных к использованию во время беременности, так как вызывает аномалии развития конечностей, костей лица и черепа, сердца, центральной нервной, мочевой и половой систем, недоразвитие ушных раковин.
Синтетический прогестин медроксипрогестерон в форме депо применяется для контрацепции.
Однократная инъекция обеспечивает контрацептивный эф­фект на протяжении 3 мес., однако в дальнейшем, когда препарат уже не оказы­вает такого действия, его следы обнаруживаются в крови на протяжении 9—12 мес. Синтетические прогестины также относятся к группе лекарственных средств, аб­солютно противопоказанных во время беременности. В случае отказа от исполь­зования препарата до времени наступления безопасной беременности пациентки на протяжении 2 лет должны применять другие методы контрацепции.
Чаще всего аномалии развития плода являются результатом неправильного развития оплодотворенной яйцеклетки вследствие действия на нее неблагоприят­ных факторов, в частности лекарственных средств. При этом важное значение имеет срок влияния этого фактора. Применимо к человеку выделяют три таких периода:

— до 3 нед. беременности (период бластогенеза). Характеризуется быстрой сег­ментацией зиготы, образованием бластомеров и бластоцисты. В связи с тем что в этот период еще нет дифференцировки отдельных органов и систем эмбриона, длительное время считалось, что в этом сроке эмбрион нечувстви­телен к лекарствам. В дальнейшем было доказано, что действие лекарств в самые ранние сроки беременности хотя и не сопровождается развитием гру­бых аномалий развития эмбриона, но, как правило, приводит к его гибели (эмбриолетальный эффект) и самопроизвольному аборту. Так как лекарст­венное воздействие в таких случаях осуществляется еще до установления факта беременности, часто факт прерывания беременности остается незамеченным женщиной или расценивается как задержка наступления очередной менструации. Детальный гистологический и эмбриологический анализ аборт­ного материала показал, что влияние лекарств в этот период характеризуется преимущественно общетоксическим действием. Доказано также, что ряд ве­ществ являются активными тератогенами в этот период (циклофосфамид, эстрогены);

— 4—9-я недели беременности (период органогенеза) считаются наиболее кри­тическим сроком для индуцирования врожденных дефектов у человека. В этот период происходит интенсивное дробление зародышевых клеток, их мигрирование и дифференцировка в различные органы. К 56-му дню (10 нед.) беременности оказываются сформированными основные органы и системы, кроме нервной, половых органов и органов чувств, гистогенез которых про­должается до 150 дней. В этот период практически все лекарства переносятся из крови матери к эмбриону и их концентрация в крови матери и плода прак­тически одинакова. В то же время клеточные структуры плода более чувстви­тельны к действию лекарств, чем клетки материнского организма, в результа­те чего могут нарушаться нормальный морфогенез и формироваться врож­денные пороки развития;

— фетальный период, к началу которого уже произошла дифференцировка ос­новных органов, характеризуется гистогенезом и ростом плода. В этот период уже осуществляется биотрансформация лекарственных препаратов в системе мать—плацента—плод. Сформировавшаяся плацента начинает выполнять ба­рьерную функцию, в связи с чем концентрация лекарства в организме плода, как правило, ниже, чем в организме матери. Отрицательное действие ле­карств в этот период обычно не вызывает грубых структурных или специфи­ческих аномалий развития и характеризуется замедлением роста плода. В то же время сохраняется их возможное влияние на развитие нервной системы, органов слуха, зрения, половую систему, особенно женскую, а также форми­рующиеся у плода метаболические и функциональные системы. Так, атрофия зрительных нервов, глухота, гидроцефалия и умственная отсталость отмеча­ются у новорожденных, матери которых применяли кумариновое производ­ное варфарин во II и даже III триместрах беременности. В этот же период формируется описанный выше феномен «поведенческого» тератогенеза, свя­занный, очевидно, именно с нарушением процессов тонкой дифференцировки метаболических процессов в тканях головного мозга и функциональных связей нейронов под влиянием половых стероидных гормонов

Комментирование закрыто